Ačkoliv nikdy nebyla k dispozici spolehlivá data, že přípravek běžně používaný při léčbě revmatických onemocnění či jako antimalarikum má efekt v případě covid-19, stal se defacto lékem první volby. Mimořádné okolnosti pandemie, obrovský tlak veřejnosti i médií, zásahy politiků, to vše sehrálo roli v příběhu, který odhaluje nejen etické aspekty experimentální léčby. Jen v Česku bylo hydroxychlorochinem údajně léčeno takřka sedm set pacientů, tedy drtivá většina všech hospitalizovaných. Přesto systematicky nebyla sbírána a analyzována data o průběhu jejich léčby, což by za obvyklých okolností mělo být při experimentální léčbě samozřejmostí a etickou nutností současně. A co víc, strach z nového onemocnění vedl k tomu, že po hydroxychlorochinu sahali někteří zdravotníci, kteří pečovali o pacienty s covid-19, v naději, že tak sníží riziko a sami se nenakazí a neonemocní. A to i přesto, že se nikdy neobjevil jediný důkaz o smysluplnosti preventivního užívání.
Na pomyslných miskách vah tak při jistém zjednodušení ležel morální imperativ konat v krizi „za každou cenu“ a současně respekt k pravidlům medicíny postavené na důkazech, tedy mít jistotu, že je léčba účinná a bezpečná zároveň a její přínos převažuje nad možnými riziky. Jak ale v takových okamžicích jednat „správně“ a současně chránit práva pacientů? A je mimořádnost situace dostatečným důvodem k tomu „přimhouřit oči“, když jde o dodržování formálních pravidel experimentální léčby?
Světová zdravotnická organizace před několika dny definitivně ukončila testování hydroxychlorochinu, tedy léku běžně používaného jako antimalarikum či při léčbě některých revmatických onemocnění. Oficiálně už tedy není považován za jednu z možností, jak léčit covid-19, protože prokazatelně nesnižuje úmrtnost hospitalizovaných pacientů, ani nezkracuje dobu léčby. Ukončení testování tohoto léku následovalo po jeho dřívějším pozastavení (a opětovném obnovení) v rámci studie Solidarity, kterou vede WHO s cílem zjistit, jaká z potenciálně účinných látek má v případě onemocnění covid-19 skutečný léčebný efekt. Větev studie mapující efekt hydroxychlorochinu a příbuzné látky chlorochinu tak byla ukončena kvůli přibývajícím důkazům o jejich neúčinnosti, ale samotná studie, do níž bylo ke zapojeno téměř 5 000 pacientů v 351 nemocnicích ve 21 zemích světa, běží dál, stejně jako pokračuje klinické hodnocení dalších léků remdesiviru, lopinaviru/ritonaviru a interferonu beta-1a.
I nadále, jak uvádí americký medicínský server Statnews.com, pokračuje více než stovka studií, které se zabývají hydroxychlorochinem a jeho možným využitím při léčbě i prevenci onemocnění covid-19. Podílí se na nich jak různé vědecké i vládní instituce, tak farmaceutické firmy. Čtyři studie zaměřené na potenciálně léčebný efekt hydroxychlorochinu při zvládaní infekce covid-19 byly zahájeny podle Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) také v Česku. Jedna z nich, kterou financovala společnost Sanofi, výrobce přípravku Plaquenil, pak byla předčasně ukončena ze strany zadavatele z důvodu obtížného náboru pacientů a proveditelnosti studie a také proto, že informace z jiných studií naznačují nedostatek benefitu léčby covid-19 hydroxychlorochinem.
Stanovisko WHO ohledně léčby covid-19 zůstávalo po měsíce prakticky neměnné, tedy velmi rezervované. Dokud se spolehlivě neprokáže, že nějaká metoda léčby či konkrétní lék, má skutečně efekt, je jejich použití pouze experimentem, a tak také má být nahlíženo na každodenní klinickou praxi. „Jednou z klíčových úloh WHO v oblasti veřejného zdraví je poskytovat jednotlivým zemím odborná doporučení založená na důkazech. Covid-19 je nové onemocnění a naše znalosti o viru a nemoci, kterou způsobuje, jsou stále omezené. Vzhledem k neexistenci účinné a bezpečné očkovací látky, je nezbytně nutné vyvinout bezpečnou a účinnou terapii tak rychle, jak je to jen možné,“ vysvětluje Srđan Matić, vedoucí kanceláře Světové zdravotnické organizace v České republice. Právě snaha získat co nejvíc důkazů ohledně bezpečnosti a účinnosti jednotlivých léčivých přípravků používaných při léčbě covid-19, a díky těmto znalostem zabránit možným úmrtím na toto onemocnění byly hlavními důvody pro spuštění studie Solidarity. „Studie Solidarity je největší globální randomizovaná dvojitě zaslepená klinická studie, která testuje několik nejslibnějších léků, které se používají v jiných indikacích a mohou být účinné také proti onemocnění covid-19,“ dodává
Nyní, po publikování řady studií, je vědecký konsensus jednoznačný, hydroxychlorochin není při léčbě covid-19 účinný a jeho použití přináší rizika závažných vedlejších účinků. Stejný závěr přinesly i velké studie publikované v prestižních žurnálech New England Journal of Medicine a The Lancet, byť obě byly následně staženy kvůli závažným pochybnostem ohledně sběru a analýz dat o pacientech. Staly se však součástí řady dalších prací, které ukazovaly na nedostatečnou účinnost a bezpečnost léčby hydroxychlorochinem při onemocnění covid-19. Tyto a další důkazy převážily nad informacemi z dřívějších menších vědeckých prací, které naznačovaly, že se jedná o nadějný směr léčby. Právě tato očekávání vedla k tomu, že se během pandemie covid-19 hydroxychlorochin běžně používal nejen v českých nemocnicích, ale prakticky všude, kde byl tento levný a relativně bezpečný přípravek dostupný. Postupně se tato látka stala favoritem amerického prezidenta Donalda Trumpa. Ten jí nejprve označil za jeden z největších průlomů historie medicíny ale později oznámil, že ji užívá preventivě, aby se sám nenakazil a neonemocněl, a to bez ohledu na to, že odborná doporučení nic takového neschvalovala. Stejně jako on se chovali i mnozí další S hydroxychlorochinem tak byly spojené obrovské naděje, média jej popisovala jako možný průlom v léčbě rychle se šířícího onemocnění, které zasáhlo celý svět. Jak se ale nyní zdá, tato bublina velkého očekávání splaskla a po ní zůstala řada nezodpovězených otázek. Najít na ně odpovědi bude důležité nejen pro případ další pandemie, která se dříve či později opět objeví, ale i pro medicínu, která je současně vědou i klinickou disciplínou.
„Nikdy jindy dříve v historii medicíny se nestalo, že bychom zažívali tak velkou míru nejistoty a současně tak velký tlak na rychlé řešení situace. I když jsme byli vybaveni teoretickými znalostmi a pravidly, jak vyhodnocovat data a jak s nimi nakládat v klinické praxi, ukázalo se, že jsme je nebyli schopni v kritických okamžicích použít. Trochu to připomíná situaci člověka, který absolvoval řadu teoretických školení první pomoci, přesně ví, co má kdy dělat, ale v situaci, kdy se opravdu dostane k člověku, který potřebuje pomoc, bezradně stojí a nedokáže nic udělat,“ je přesvědčený Jan Strojil, klinický farmakolog z Ústavu farmakologie Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci. „Desítky tisíc pacientů s onemocněním covid-19 po celém světě byly léčeny pomocí hydroxychlorochinu, a to na základě jen několika málo studií často pochybného designu zahrnujících řádově desítky osob. I proto je nutné vést debatu o tom, jak se připravit na to, až se podobná situace vyskytne příště a my budeme znovu čelit zdravotní hrozbě, aniž bychom měli jistotu, že naše kroky znamenají skutečně přínos pro pacienty,“ dodává. Konkrétně v Česku bylo k 22. 5. podle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky léčeno hydroxychlorochinem či případně chlorochinem celkem 664 hospitalizovaných pacientů. Pro srovnání antivirotiky, jako například přípravky remdesivir nebo favipiravir, bylo k tomuto datu léčeno 38 hospitalizovaných pacientů, což bylo dáno zejména jejich velmi omezenou dostupností. Důkazy zdůvodňující jejich (ne)použití v případě léčby covid-19 však byly na zhruba podobné úrovni. Nicméně hydroxychlorochin měl ve srovnání s dalšími zvažovanými léčivy lepší bezpečnostní profil.
Lék první volby. Byl dostupný a relativně bezpečný
Naprostá většina pacientů s onemocněním covid-19, jejichž stav nevyžadoval hospitalizaci, byla léčena pouze symptomaticky. Jiné to však bylo u hospitalizovaných, pro ně byla určena symptomatická a podpůrná léčba, spolu s možným využitím několika léčivých látek, které by považovány za potenciálně účinné. Společnost infekčního lékařství ČLS JEP postupně vydala čtyři doporučené postupy pro léčbu pacientů s prokázanou infekcí covid-19. Na konci března o hydroxychlorochinu společnost hovořila jako o „zvažované léčbě, pro kterou však chybí dostatek validních dat a zůstává jednoznačně off-label“, s tím, že by bylo možné hydroxychlorochin nasadit u pacientů se středně těžkým průběhem a přítomností dalších rizikových faktorů, jako věk nad 55 let, nekompenzovaný diabetes, hypertenze či další onemocnění plic či srdce a cév. Toto doporučení zůstávalo až do konce května prakticky stejné. Hydroxychlorochin byl určen pro pacienty se středně těžkým, případně těžkým průběhem onemocnění. Nicméně společnost vždy uváděla, že se jedná o experimentální léčbu. Stejně tak doporučovala, aby bylo u pacientů pravidelně sledováno EKG a současně byly zvažovány možné kontraindikace. „V současné době není k dispozici žádná cílená léčba pacientů s COVID19. V textu zvažovaná léčba je experimentální, pro kterou dosud chybí dostatek validních dat a zůstává jednoznačně off-label. Je nutno vždy zvážit, zda očekávaný přínos podání léčivého přípravku převáží nad případnými riziky,“ stálo v doporučených postupech. Stejně tak odborná společnost uváděla, že „je žádoucí sběr údajů o všech pacientech léčených v ČR postupy off-label a jejich průběžné hodnocení jak na národní, tak celoevropské úrovni s následnou rychlou úpravou současného doporučeného postupu“.
V polovině května byl také zdravotníkům rozeslán informační dopis k hydroxychlorochinu podepsaný zástupci Klinické skupiny COVID Ministerstva zdravotnictví ČR, profesorem Vladimírem Černým, předsedou České společnosti anesteziologie resuscitace a intenzivní medicíny, a Irenou Storovou, ředitelkou SÚKL. V něm je zdravotníkům doporučována „opatrnost při léčbě onemocnění COVID-19 off-label podávaným hydroxychlorochinem“. Současně dopis informuje o tom, že je „velmi důležité sbírat veškeré informace o možných rizicích“. „Prosíme všechny lékaře, kteří podávají pacientům off-label hydroxychlorochin, aby hlásili jakékoli své podezření na možný nežádoucí účinek, pomohou tak lépe poznat bezpečnostní profil hydroxychlorochinu v léčbě koronavirové infekce,“ píší autoři dopisu. V praxi ale systematicky sbírána a analyzována data o průběhu a výsledcích této terapie nebyla, což bylo v rozporu i s požadavky EMA (European Medicines Agency – Evropské lékové agentury). Na konci května pak odborná společnost mimo jiné na základě změn odborných doporučení v některých evropských zemích mění své stanovisko s tím, že hydroxychlorochin se stává jednou z více možností léčby u středně těžkého průběhu infekce, spolu s favipiravirem, rekonvalescentní plazmou, interferonem α1b a případně výhledově remdesivirem.
Vedle odborných doporučení byla vydána také dvě rozhodnutí ministerstva zdravotnictví upravující klinickou praxi. Nejprve ministerstvo 23. března mimořádným opatřením omezilo preskripci registrovaného přípravku Plaquenil, který obsahuje právě hydroxychlorochin. Důvodem bylo, že se tento přípravek „podle dostupných vědeckých jeví jako potenciálně účinný pro léčbu onemocnění covid-19“. Cílem bylo zamezit stavu, kdy by lék, který se běžně používá při léčbě revmatických onemocnění a také prevenci a léčbě malárie, nebyl v Česku dostupný v dostatečném množství právě pro pacienty s infekcí covid-19. Další rozhodnutí ministerstvo vydalo 7. dubna, kdy pro období 8 měsíců „dočasně povoluje distribuci, výdej a používání neregistrovaného léčivého přípravku HYDROXYCHLOROQUINE-SULFAAT TEVA 200 mg“. Lék byl na základě tohoto rozhodnutí, podepsaného náměstkem pro zdravotní péči Romanem Prymulou, „určen pro léčbu pacientů v ČR, kteří mají prokázanou infekci covid-19 a to výhradně v rámci hospitalizace“. Nicméně i tento dokument uvádí, že „účinnost přípravku v indikaci léčby onemocnění covid-19 není dosud dostatečně doložena“, byť se rozhodnutí odvolává na doporučení odborných společností, Klinické skupiny COVID MZ ČR a SÚKL. Prakticky se tak v Česku při léčbě hospitalizovaných pacientů s covid-19 používaly dva přípravky s obsahem hydroxychlorochinu, již dříve registrovaný a v jiných indikacích používaný Plaquenil a neregistrovaný HYROXYCHLOROQUINE-SULFAAT TEVA. Z této účinné látky se pak fakticky stal u určité skupiny hospitalizovaných pacientů lék první volby. Mělo to ale negativní důsledky pro revmatologické pacienty, kteří užívají hydrochychlorochin dlouhodobě. Jeho plošné používání u hospitalizovaných s covid-19 podle klinického farmakologa Jana Strojila znamenalo, že léky začaly chybět právě chronicky nemocným.
Svou roli v preferenci hydroxychlorochinu v klinické praxi sehrála nejen (omezená) data o léčbě nového onemocnění, s nímž se lékaři a lékařky nikdy dříve nesetkali, ale i mnohem prozaičtější důvody. „V daném okamžiku a stavu odborného poznání nebyl vymezen žádný lék, který by měl být při léčbě onemocnění covid-19 preferován. Bylo vybráno několik přípravků, nicméně žádný z nich nebyl vymezen jako nejvhodnější. Hydroxychlorochin byl však nejdostupnější a jeho používání podporovala tehdy dostupná data,“ vysvětluje profesor Vladimír Černý, vedoucí Klinické skupiny COVID MZ ČR a předseda České společnosti anesteziologie resuscitace a intenzivní medicíny. V tomto ohledu se tak Česko zásadně nelišilo od ostatních zemí Evropy a v zásadně ani od USA, kde dokonce přípravek pro léčbu covid-19 v březnu povolila Food and Drug Agency v rámci „nouzového použití“, byť své rozhodnutí nakonec v polovině června vzala zpět. Pro jeho nasazení hrálo to, že se jednalo o desítky let známý a používaný lék, byť v jiných indikacích. „Je přirozené, že preferujete takový lék, s nímž máte zkušenosti a volíte jej častěji než ten, s nímž takové zkušenosti nemáte,“ dodává profesor Černý. Osobní zkušenost z praxe byla u lékařů a lékařek pečující o pacienty s covid-19 byla však omezená, pokud vůbec nějaká. S touto léčivou látkou se setkávají specialisté z oboru infekčního lékařství, zejména pokud se věnují cestovní medicíně a řeší léčbu či profylaxi malárie. Pro něj tak jde o známý a běžný lék. Avšak zdravotníci z oddělení JIP a ARO, kde byli pacienti s vážnějším průběhem onemocnění hospitalizováni, už tuto praktickou zkušenost neměli. Běžně se s hydroxychlorochinem pracuje v revmatologii, tedy zcela jiném oboru. Nicméně ve srovnání s ostatními možnými kandidáty na léčbu covid-19 se jednalo o známější a více používaný přípravek, byť v jiných indikacích, jehož vedlejší účinky byly dobře zdokumentovány. „Známý je vliv hydroxychlorochinu na srdeční rytmus, zejména možnost prodloužení QTc intervalu, proto je nutná opatrnost u pacientů s onemocněním srdce. Proto jsme pacientům, kterým jsme podávali tento lék, natáčeli EKG a sledovali jejich celkový stav. Tedy jsme byli schopni včas zasáhnout, pokud by se objevily rizikové nežádoucí účinky, a léčbu ukončit. U pacientů, kteří již měli v anamnéze prodloužení QTc intervalu, jsme jej ani nenasazovali,“ popisuje praxi Milan Trojánek, který působí jako lékař na Klinice infekčních, parazitárních a tropických nemocí Nemocnice Na Bulovce. Pacienti, kteří dostávali hydroxychlorochin, tak byli sledováni i z hlediska možného výskytu závažných nežádoucích účinků léčby. Obdobně postupovaly i další nemocnice, kde byli léčeni pacienti s covid-19. Jednotlivá zdravotnická zařízení, jako například Fakultní nemocnice Plzeň, Fakultní nemocnice Olomouc nebo Masarykova nemocnice v Ústí na Labem, postupovaly s ohledem na národní a další zahraniční odborná doporučení.
SÚKL pak uvádí, že mu byla hlášena pouze tři podezření na nežádoucí účinek při použití tohoto léku u pacientů s covid-19, u všech z nich šlo o poruchu srdečního rytmu, prodloužení QTc intervalu. Hlášení výskytu nežádoucích účinků však nebylo pro ošetřující lékaře a lékařky povinné ze zákona, pouze doporučené (šlo o použití off label, které je na odpovědnost lékaře – pozn redakce). Ve dvou případech se pak jednalo o kombinaci hydroxychlorochinu s antibiotikem azitromycinem. Na skutečnost, že tato kombinace léků zvyšuje pravděpodobnost výskytu poruch srdečního rytmu, opakovaně upozorňovaly jak český SÚKL, tak EMA, podle níž obavy z bezpečnosti vedly k tomu, že některé evropské země pozastavily nebo zcela ukončily klinické hodnocení hydroxychlorochinu v léčbě covid-19. „Kromě účinků na srdce mohou tyto léky (pozn. redakce – hydroxychlorochin a chlorochin) způsobovat neuropsychiatrické poruchy, včetně nervozity, nespavosti, zmatenosti, psychóz a sebevražedných myšlenek. O těchto lécích je také známo, že ovlivňují játra, způsobují poškození neuronů, které může vést k záchvatům, a také snížení hladiny krevního cukru,“ upozorňovala EMA. Jde o známé informace, kterou jsou mimo jiné uvedeny v příbalovém letáku a také v SPC (souhrnu údajů o přípravku), které mají zdravotníci k dispozici. Evropská léková agentura nesáhla k přímému zákazu používání hydroxychlorochinu a chlorochinu při léčbě covid-19, ale zdůrazňovala nutnost obezřetnosti při jejich nasazení. Stejně tak i český SÚKL upozorňoval na možné nežádoucí účinky těchto léků, a to jak odbornou, tak laickou veřejnost. Nicméně vlastní používání léků úřad nekontroloval a zodpovědnost ponechal na jednotlivých lékařích, lékařkách a zdravotnických zařízeních.
I mimořádná situace má svá pravidla
Plošné používání hydroxychlorochinu v Česku však bylo minimálně z pohledu oficiálního doporučení EMA problematické. Evropská agentura doporučovala, aby se hydroxychlorochin a chlorochin „používal pouze v klinických hodnoceních se zaměřením na léčbu nebo profylaxi covid-19 nebo v národních programech pro nouzové použití u hospitalizovaných pacientů pod přísným dohledem“. To znamená sledovat a vyhodnocovat data o výsledcích léčby i výskytu nežádoucích účinků, protože se jednalo o použití sice známého léčiva, ale ve zcela nové indikaci, navíc u pacientů, kteří se nacházeli ve vážném stavu a současně řada z nich měla další onemocnění, která zvyšovala pravděpodobnost negativního vlivu těchto léků na jejich srdeční rytmus. Jednoduše řečeno, z pohledu EMA muselo být zaručeno, že se pacienti s covid-19 nestanou pomyslnými „pokusnými králíky“.
V Česku však podle údajů SÚKL z poloviny června bylo do studií s hydroxychlorochinem zahrnuto pouze 7 pacientů, zbývajících 654 bylo léčeno mimo studie, avšak nikoliv v rámci „národního krizového programu“, který u nás nikdy nevznikl, ale v režimu off-label, tedy byly u nich použity léky v neschválené indikaci. Právě to formálně mění způsob, jak bylo zacházeno s pacienty i výsledky jejich léčby. „Ve většině zemí je podávání léků v režimu off-label velmi přísně regulováno, aby byla zajištěna bezpečnost pacientů, chráněno jejich zdraví i životy a také zaručeno, že léčba probíhá v souladu s etickými principy medicíny,“ zdůrazňuje Srđan Matić. Česká praxe i její zákonná úprava je v tomto ohledu však o poznání volnější. „Žádná legislativa lékařům a zdravotnickým zařízením neukládá povinnost takové použití hlásit, tedy SÚKL nemůže ze své pravomoci off-label léčbu ani zakázat, neboť takové použití je vždy na zodpovědnost poskytovatele zdravotních služeb. Použít lék způsobem, který není schválen v rámci jeho registračního procesu, lze jen ve výjimečných případech stanovených legislativou. Mezi ty patří situace, kdy není dostupný lék potřebných terapeutických vlastností. Takový postup tedy musí být vždy dostatečně odůvodněný vědeckými poznatky a pacient musí být s tímto postupem i s případnými důsledky léčby seznámen,“ vysvětluje obecný postup Barbora Peterová, mluvčí úřadu.
Konkrétně pak v případě českého použití hydroxychlorochinu není zřejmé, u kolika pacientů musela být léčba předčasně ukončena kvůli výskytu nežádoucích účinků, u kolika z nich došlo k uzdravení i kolik z nich zemřelo, ani není známo, jaký vliv na vývoj zdravotního stavu nemocných měla právě tato látka. Neexistovala totiž povinnost pro ošetřující lékaře tyto informace hlásit SÚKL. V případě klinického hodnocení i „nouzového“ používání léku by však tyto údaje musely být systematicky sledovány a následně také vyhodnocovány, aby bylo možné zodpovědně říci, zda je účelné a etické zkoumané léky používat i nadále. Kontrolovaná klinická hodnocení, na níž se nepodílí výrobci léků, ale veřejné instituce jsou z pohledu WHO tím nejlepším nástrojem, jak ověřit bezpečnost a účinnost léčiv. „Způsob, jakým byl hydroxychlorochin plošně používán, představuje, jakkoliv pochopitelné, selhání systému, který má chránit pacienty. Pravidla pro experimentální použití léčiv máme desítky let, patří mezi základní “zákony” medicíny. Experiment na pacientu vždy musí být s jeho informovaným souhlasem, musí mít jasně definovaný přínos převažující riziko, podléhá souhlasu etické komise. Tato pravidla v době krize šla zcela stranou,“ varuje farmakolog Strojil. Chybělo i to zásadní, tedy vyhodnocení experimentu, tedy nezbytný krok, který dává takovému podávání léků smysl a přináší přínos jak pro pacienty, včetně těch budoucích, tak pro celou společnost. „Podávání nevyzkoušených léků bez pečlivého sběru dat a jejich vyhodnocení jde proti etickým principům medicíny, protože vystavuje pacienty zbytečnému riziku,“ dodává.
Prostě to zkusíme a uvidíme
Vlastní situace, kdy je použit nějaký lék off-label, není v medicíně nijak výjimečná, což se týká i léčby infekčních chorob, i když to znamená, že zodpovědnost za průběh léčby na sebe prakticky přebírají sami lékaři a lékařky. „I za běžné situace se bez off-label preskripce neobejdeme a bez ní bychom nebyli schopni léčit naše pacienty, protože řada studií je nastavena velmi přísně a pro použití některých léčiv u některých indikací nemáme k dispozici dostatečná data. Sáhnout po preskripci off-label tedy rozhodně není chybou. Jejím smyslem je konat pro dobro pacienta,“ upozorňuje infektolog Trojánek. Běžné je v infekčním lékařství podávání některých antibiotik i bez schválených indikací. Ve chvílích, kdy se tak lékaři pečující o pacienty s covid-19 ve vážném stavu, rozhodovali, zda jim podat v té době dostupný a v dané úrovni medicínského poznání vhodný hydroxychlorochin, i když bez schválené indikace, nechybovali. Vycházeli z tehdy dostupných, byť značně omezených dat. Nebyly k dispozici výsledky velkých klinických studií, v rámci kterých by byly splněny podmínky randomizace a dvojitého zaslepení. Nicméně během mimořádných situací, jako je pandemie, je možné tyto etické standardy zmírnit, například může být klinické hodnocení proběhnout formou prospektivní průřezové studie i bez randomizace či dvojitého zaslepení.
Vše se odehrávalo v době, kdy lékaři měli pro své konání podporu v odborných doporučeních podepsaných významnými autoritami oboru, a proto tyto postupy nebyly zpochybňovány. Současně však měli podle rozhodnutí ministerstva zdravotnictví „povinnost zajistit informovaný souhlas s použitím neregistrovaného léčivého přípravku“, a právě tento postup pravděpodobně nebyl vždy zcela korektně dodržen. I když vlastní forma informovaného souhlasu nebyla nijak upravena, ještě před případným zahájením léčby měli být pacienti informováni o tom, že budou dostávat lék, u kterého není jistota, zda je skutečně účinný u jejich onemocnění, a současně měli vědět, že jeho použití má svá rizika a může vést k poškození jejich zdraví. S tímto postupem měli pacienti souhlasit. „Z etického hlediska je nutné pacientům vysvětlit, že experimentální léčba není totéž co terapie, o které spolehlivě víme, že je účinná a bezpečná. Bohužel v klinické praxi dochází k případům, kdy je toto zamlčeno či nedostatečně vysvětleno a pacient předpokládá, že je léčen,“ popisuje Martin Zielina, vedoucí Ústavu lékařské etiky a humanitních základů medicíny 2. LF UK. Takovému uvažování pacientů nahrávaly také zprávy v médiích. Někdejší náměstek ministra zdravotnictví pro zdravotní péči Roman Prymula v televizním pořadu Máte slovo 26. března o hydroxychlorochinu tvrdil, že „tady v tuto chvíli spoléháme na preparát, který jsme tady svým způsobem rezervovali pro tyto pacienty“. Hovořil také o tom, že se tento lék používá v kombinaci azitromycinem. „To znamená, tyto terapie tady zkoušíme teď, jsou na Bulovce a myslím, že je budeme podávat plošně,“ popsal. Prymulova slova tak znamenala další „posvěcení“ pro plošné podávání hydroxychlorochinu. V několika přechozích vyjádřeních pro média pak tvrdil, že se právě na tento preparát „chceme soustředit, protože francouzské výsledky byly velmi pozitivní“. Odvolával se však na práci, do které bylo zahrnuto pouze 26 pacientů, a jenž ukázala pouze to, že u některých z nich došlo po několika dnech k poklesu koncentrace viru v nosohltanu. Tato práce s řadou metodologických nedostatků, kdy například neproběhlo zaslepení, stála také na počátku obrovského a naprosto nekritického nadšení Donalda Trumpa, ale také třeba francouzských politků, pro hydroxychlorochin.
Česko však mělo možnost být součástí studie Solidarity WHO už v době, kdy se zkoumalo možné využití hydroxychlorochinu, a to v březnu tohoto roku. Mimo jiné by to znamenalo, že by data o pacientech léčených v rámci studie byla průběžně sledována a vyhodnocována. Oficiálně se však Česko do této studie zapojilo na konci května, a to skrze národní výzkumnou infrastrukturu CZECRIN, která je koordinována Masarykovou Univerzitou spolu s Mezinárodním centrem klinického výzkumu při Fakultní nemocnici u sv. Anny v Brně. Během této doby se řešilo, za jakých podmínek se české nemocnice mohou zúčastnit této mezinárodní studie. „Zejména šlo o přípravu národního dodatku k protokolu WHO, který více specifikuje vstupní a vylučující kritéria pro zařazení pacientů do studie, vyšetření v průběhu klinického hodnocení, detailněji popisuje léčiva v jednotlivých ramenech léčby z hlediska bezpečnosti a účinnosti a definuje sledované nežádoucí účinky. V souladu s národním dodatkem pak byl připravován informovaný souhlas pro pacienty, kteří budou do studie zařazeni. A v neposlední řadě byla připravována databáze pro hlášení nežádoucích účinků a další potřebné dokumenty a formuláře standardně požadované pro schválení klinického hodnocení v České republice,“ popisuje Andrea Francúzová, PR specialistka CZECRIN s tím, že jedním z důvodů delší přípravy byly obavy na straně Česka, že ve větvi studie zkoumající hydroxychlorochin/chlorochin byla použita příliš vysoká dávka a SÚKL nepovažoval zdůvodnění WHO pro její použití za dostatečné. Mezitím však došlo k situaci, kdy WHO sama tuto větev studie Solidarity nejprve pozastavila a nakonec zcela ukončila. Bylo tak jasné, že čeští pacienti s covid-19 léčení tímto způsobem nebudou do této mezinárodní studie zahrnuti. Na české straně však existovala ještě jedna překážka. Požadavkem WHO pro zapojení do studie Solidarity bylo, že hospitalizovaní pacienti budou rozdělováni do pěti skupin, tedy budou léčeni pěti různými způsoby. O tomto rozdělení nebudou rozhodovat sami zdravotníci na úrovni jednotlivých nemocnic, ale výzkumný tým vedoucí studii. V případě, že by některé léky, včetně remdesiviru, pak nebyly v dané zemi dostupné, WHO byla schopna je pro účely studie zajistit. Nicméně nutnost randomizace napříč zdravotnickými zařízeními se ukázala jako kámen úrazu, protože čeští pacienti s covid-19 dostávali většinově hydroxychlorochin a jiné varianty léčby se používaly pouze okrajově. Z původně jedné z teoretických možností se stala běžná a převažující klinická praxe, mnohdy zdůvodňovaná tím, že je nutné pro pacienty „udělat aspoň něco“. Tento způsob uvažování ale léčbu nemocných nesprávně redukuje na volbu „buď hydroxychlorochin nebo nic“. „Je nutné si uvědomit, že i v případě, že jsou pacienti v rámci studie Solidarity zařazeni do „slepé“ větve studie, neznamená to, že dostávají placebo, ale s ohledem na závažnost jejich stavu, je jim poskytována potřebná zdravotní léče, včetně intenzivní péče zahrnující oxygenaci, plicní ventilaci a připojení na mimotělní oběh. Tedy nikdo nemůže říci, že tito pacienti nedostávají žádnou léčbu,“ popisuje Srđan Matić, vedoucí kanceláře Světové zdravotnické organizace v České republice. V současnosti jsou pak do studie Solidarity zapojeny dvě české nemocnice.
Etické dilema medicíny: Konat nebo nekonat?
Za plošným používáním hydroxychlorochinu u pacientů hospitalizovaných s covid-19 mohou být skryty ještě další obecnější důvody. „U řady léků a léčebných postupů jsme v minulosti zažili velké nadšení a optimismus, které postupně vymizely, aby se naše poznání ustálilo na rovnováze. V případě hydroxychlorochinu byla nejprve data, která mluvila pro jeho používání, a až postupně přibývaly důkazy o tom, že se používat nemá. Medicínské poznání se tedy změnilo,“ popisuje profesor Černý, vedoucí Klinické skupiny COVID ministerstva zdravotnictví. Za jednáním lékařů a lékařek vidí také přirozenou snahu udělat maximum pro své pacienty. „Pokud máme volit mezi tím, že neuděláme nic, anebo podáme něco, u čeho jsou sice rozporuplné názory, ale část z nich říká, že by mohlo jít o účinnou léčbu, pak většina z nás lék podá. To je základní způsob uvažování lékařů. Jen minimum z nás neudělá nic, o čem by neměla jasné a jednoznačné důkazy,“ vysvětluje. Právě to je ale základním etickým rozměrem medicíny. „Něco udělat“ i s možným vědomím rizik je stále vnímáno jako morálnější než vyčkávat. „Z pohledu bioetiky panuje větší shoda na tom, že je horší způsobit škodu, než nekonat vůbec. Rozumím však obrovským tlakům, které na lékaře působí. Do určité míry to lze připodobnit k pozici fotbalového brankáře, který čeká na penalty. Statisticky nejvýhodnější by bylo, aby po míči neskočil, ale pokud by to udělal, tak ho fanoušci vypískají, a tak skočí, i s vědomím, že zcela špatně,“ přibližuje Martin Zielina, vedoucí Ústavu lékařské etiky a humanitních základů medicíny 2. LF UK. Samotnou přítomnost pandemie, tedy mimořádné okolnosti, nelze automaticky vnímat jako „polehčující okolnost“, byť je takřka jisté, že sami lékaři a lékařky jednali v dobré víře, že nasazení hydroxychlorochinu skýtá jistou naději na zlepšení stavu jejich pacientů. Nicméně je třeba dodat, že nepodat tuto látku neznamenalo „nedělat nic“. Všichni hospitalizovaní pacienti s covid-19 dostávali symptomatickou a podpůrnou terapii, někteří z nich byli s ohledem na svůj stav připojeni také na plicní ventilátor, případně mimotělní krevní oběh.
Potřeba „udělat aspoň něco“ spolu s přirozeným lidským strachem z nákazy, který se nevyhýbal ani samotným zdravotníkům, vedla k dalšímu a ještě riskantnějšímu kroku, a to snahám používat hydroxychlorochin preventivně ve víře, že by se mohlo jednat o profylaxi. „U nás i v zahraničí docházelo k tomu, že si pacienti i sami zdravotníci různě pokoutně obstarávali tuto látku a ve své neznalosti si mysleli, že je smysluplné jí užívat preventivně, ačkoliv pro toto jednání neexistovala a ani nyní neexistují žádná solidní data,“ dodává profesor Černý. Obavy z nemoci a zároveň zbožné přání, že by hydroxychlorochin mohl přinést ochranu byly silnější než opakovaná racionální varování ze strany EMA i SÚKL. Sami zdravotníci se tak báli jak o své pacienty, tak sami o sebe a jednali, i když zbytečně riskovali. Emoce se ukázaly silnější než rozum. Nyní, s časovým odstupem, je ale na místě racionální zhodnocení této náročné zkušenosti.
Ludmila Hamplová
