Takřka stoletá očkovací látka se po letech nezájmu znovu dostala do centra dění. Objevují se zprávy, že by BCG vakcína, rutinně používaná jako očkování proti tuberkulóze, mohla být nástrojem, který pomůže zvládnout světovou pandemii onemocnění covid-19. Existují práce spojující nižší úmrtnost v důsledku infekce virem SARS-CoV-2 v zemích východní Evropy, včetně Česka, právě s plošnou vakcinací proti tuberkulóze. Jenže korelace není kauzalita. Spolehlivé důkazy proto, že tato vakcína skutečně chrání proti onemocnění covid-19, v tuto chvíli chybí. Jsou zde jen dílčí signály. Spoléhat se tak na ochranu poskytovanou BCG vakcínou by nyní bylo víc než předčasné.
Patří mezi nejdéle a nejvíce používanou očkovací látku světa. Každý rok je novorozencům na celém světě aplikováno 100 milionů dávek BCG vakcíny. I když se poprvé aplikovala už v roce 1921, stále má své místo v očkovacích programech většiny zemí světa, včetně Česka. V někdejším Československu se plošně tato očkovací látka začala používat v roce 1953 a běžně byla aplikována novorozencům do roku 2010, kdy se na základě setrvalého poklesu počtu případů tuberkulózy v populaci přešlo na selektivní očkování pouze dětí rizikových skupin. Celé generace tak byly očkovány BCG vakcínou, aniž by to vzbuzovalo větší pozornost. O to překvapivější je, že tato takřka stoletá vakcína opět vyvolává vzrušení a velké naděje. Hovoří se o ní jako o jednom z teoreticky možných nástrojů, jak dostat pod kontrolu pandemii onemocnění covid-19. A rozbíhají se klinické studie, jenž se cíleně zaměřují na účinnost BCG vakcíny proti onemocnění covid-19.
Jenže zprávy v médiích ještě nepřináší jistotu důkazů. Stejně tak i relativně rozumně formulované vědecké hypotézy ještě nezaručují, že budou v dalších studiích potvrzeny. Solidní vědecké důkazy pro to, že BCG vakcína chrání proti infekcí způsobenou virem SARS-CoV-2 v tuto chvíli chybí. Velká očekávání veřejnosti, která rostou spolu s počtem dalších nakažených a bohužel i mrtvých, však mohou prasknout jako mýdlová bublina. I když v okamžiku, kdy je jisté, že se zcela nová očkovací látka cílící právě na nový typ koronaviru neobjeví ani při těch nejoptimističtějších scénářích dříve než za rok, se i tato teorie zdá víc než lákavá, byť reálně o tom, zda by BCG vakcína mohla fungovat i proti onemocnění covid-19, víme opravdu málo. Podrobněji jsme o složitém hledání účinné vakcíny proti novému typu koronaviru i o několika desítkách možných kandidátů psali zde.
Obezřetná tak zůstává i Světová zdravotnická organizace (WHO): „Neexistuje důkaz, že Bacille Calmette-Guérin chrání lidi před infekcí covid-19. Probíhají dvě klinické studie, které se této otázce věnují a WHO vyhodnotí důkazy, budou-li k dispozici. Pokud neexistují důkazy, WHO nedoporučuje vakcinaci BCG jako prevenci proti covid-19.“ Takový přístup by naopak mohl vést k tomu, že tyto očkovací látky, které se plošně používají pro očkování novorozenců proti tuberkulóze, budou chybět. „Vakcinace BCG zabraňuje závažným formám tuberkulózy u dětí a odklonění místních dodávek vakcín může vést k tomu, že novorozenci nebudou očkováni, což povede ke zvýšení nemocnosti a úmrtí na tuberkulózu,“ varuje WHO. Proti tuberkulóze v současnosti neexistuje jiná očkovací látka než BCG vakcína, byť se vyvíjí další vakcíny. Stále však platí, že tato očkovací látka patří k celosvětově vůbec nejpoužívanějším a má být aplikována co nejdříve po narození. „U nás probíhalo plošné očkování proti tuberkulóze do roku 2010, kdy bylo na základě epidemiologických údajů přehodnoceno. Nyní se očkují pouze děti z rizikových skupin,“ vysvětluje pediatr Daniel Dražan, člen výboru České vakcinologické společnosti. Důvodem je dobrá epidemiologická situace, kdy v Česku klesá počet hlášených případů tuberkulózy.
Pro srovnání v roce 2018 bylo u nás podle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky evidováno 444 případů nemoci, zatímco na konci padesátých let, krátce po zavedení vakcinace, bylo u nás evidováno takřka 20 tisíc nemocných. Ještě před zahájením plošné vakcinace novorozenců v Československu v roce 1953, u nás probíhala mezi lety 1948 až 1949 celostátní akce UNICEF, kdy byly očkovány všechny děti a mladiství od 0 do 18 let, u kterých byl výsledek tuberkulinového testu negativní. Plošné očkování novorozenců probíhalo na našem území po dobu 57 let, výjimkou bylo období mezi lety 1986 až 1993, kdy se tato vakcinace stala dobrovolnou ve třech krajích. „Následkem byl zvýšený výskyt tuberkulózy a objevení se aviární mykobakteriózy, která se u očkovaných nevyskytuje. Proto byl tento experiment zrušen a neočkované děti byly doočkovány,“ popisují Zprávy z centra epidemiologie a mikrobiologie SZÚ z roku 2014. Tento odborný tisk také vysvětluje, že ke zrušení plošné vakcinace novorozenců v roce 2010 předcházela dlouholetá odborná debata. Diskutovala se zejména účinnost této vakcíny, která má největší efekt proti šíření Mykobakterie tuberculosis, ale již tolik nechrání před uchycením této bakterie v plicích. Nicméně dokáže zamezit těm nejtěžším formám dětské tuberkulózy a současně poskytuje ochranu před dalšími onemocněními způsobenými netuberkulózními mykobakteriemi. Na druhé straně tato živá vakcína od okamžiku, kdy vznikla, spojena s nepříjemnými vedlejšími účinky. Jejich závažnost klesla poté, co se přešlo z původně orální na intradermální vakcínu. Ta způsobuje v místě vpichu drobný absces nebo vřídek, objevit se mohou také záněty mízních uzlin. Ke vzácným nežádoucím účinkům pak patří vznik větších abscesů, granulomů nebo dojde k tvorbě keloidních jizev. Velmi vzácně se pak mohou objevit i závažné celkové nežádoucí účinky. Aplikace dalších potřebných vakcín u kojenců je tak možná až poté, co se zhojí místní kožní reakce po vpichu.
Korelace není kauzalita
Skutečnost, že celosvětová pandemie covid-19 dopadá na různé země odlišně, vzbuzuje řadu otázek. Odpovědi na ně nepřijdou rychle, byť je jisté, že zde bude hrát roli řada různých faktorů, od doby, která zatím uplynula od prvních případů onemocnění v zemi, přes různá přijatá opatření, až třeba po kvalitu a kapacitu jednotlivých zdravotnických systémů. Kvalitní analýzy toho, co a proč se přesně stalo, však budou k dispozici až s dostatečným časovým odstupem. Avšak veřejnost očekává jasná vysvětlení složitých jevů. O to více tak mohou rezonovat doposud nepotvrzené teorie. Jednou z nich je představa, že za relativně mírnějším průběhem epidemie v jednotlivých zemích východní Evropy, včetně Česka, je skutečnost, že zde po desetiletí probíhala plošná vakcinace proti TBC. Před několika dny byla zveřejněna americká studie porovnávající očkovací programy v jednotlivých zemích, konkrétně používání BCG vakcíny, ekonomický status států, a průběh epidemie. Jedná se však o vědeckou práci, která zatím neprošla recenzním řízením a ani nebyla publikována v žádném vědeckém žurnálu. „Naše data naznačují, že vakcinace BCG zřejmě výrazně snižuje úmrtnost související s covid-19. Současně jsme zjistili, že čím dříve země zahájila očkovací program BCG vakcínou, tím silnější je dopad na počet úmrtí na milion obyvatel. Toto je v souladu s myšlenkou, že ochrana nejstarší populace je klíčová při snižování úmrtnosti,“ konstatuje autorský tým, který vychází z teoretického konceptu, že BCG vakcína poskytuje dílčí ochranu také proti virovým infekcím a možné sepsi. Na základě toho tak přichází s myšlenkou, že by tato očkovací látka mohla poskytnout také dílčí ochranu v okamžiku, kdy se člověk infikuje jak virem SARS-CoV-2, tak případně další infekcí, a hrozí mu rozvinutí sepse. Nicméně sami autoři a autorky uznávají, že provedli pouze korelační studii, tedy sledovali faktory, které spolu mohou souviset, ale tato souvislost může být čistě náhodná bez konkrétní příčiny. „Korelace mezi zahájení plošného očkováním BCG vakcínou a ochranou před covid-19 naznačuje, že by BCG vakcína mohla poskytnout dlouhodobou ochranu proti současnému kmenu koronaviru. Avšak je nutné provést randomizované kontrolované studie s použitím BCG vakcíny, aby bylo možné určit, jak rychle vzniká imunitní odpověď proti covid-19,“ shrnuje autorský tým. Tato studie však vykazuje řadu nedostatků a nelze jí použít jako jednoznačný důkaz o prospěšnosti použití BCG vakcíny v současné situaci. „Imunitní odpověď proti bakteriím je odlišná od imunitní odpovědi proti virům. Tedy vysvětlovat plošným očkováním proti tuberkulóze nižší úmrtnost na covid-19 je velké zjednodušení složitého problému. Pravděpodobnější je vysvětlení, že země, které mají tradici solidního preventivního očkování, mají také lepší celkový epidemiologický přístup, který snižuje nálož SARS-CoV-2 v populaci,“ popisuje imunolog Zdeněk Zadražil, který působí na Přírodovědecké fakultě Univerzity Karlovy.
Podobným způsobem jako předchozí práce vznikla také další mezinárodní, opět dosud nerecenzovaná a v odborném tisku nepublikovaná studie, v níž autorský tým zjistil korelaci mezi plošnou vakcinací proti tuberkulóze a úmrtností na covid-19. Její závěry jsou však opatrnější. „Naše data nejsou určena k tomu, aby falešně ujistila státy, že jejich očkovací program používající BCG vakcínu může vést k nižší úmrtnosti. Skutečně, naše analýza je ekologická (pozn. redakce – zkoumající korelaci), nezohledňuje současné pokrytí BCG vakcínou a ani načasování očkovacího programu,“ varuje autorský tým před nesprávnou interpretací své práce s tím, že je nutné vzít v úvahu také rozdílnou úroveň jednotlivých zdravotnických systémů či vysoký výskyt dalších onemocnění u pacientů, kteří zemřeli v důsledku infekce covid-19. „Přes všechny tyto námitky je nepřímý vztah mezi ekonomickým statusem země a úmrtností na covid-19 a silná ekologická (pozn. redakce – korelační) souvislost mezi vakcinací BCG vakcínou fascinující,“ popisuje autorský tým s tím, že je však nutné provést další výzkum.
Velké naděje, ale chybějící data
Myšlenka, že by BCG vakcína mohla chránit před covid-19 či vysvětlovat relativně lepší situaci v zemích východní Evropy, si však získala velkou mediální pozornost. Například zpravodajská televize euronews takto vysvětluje rozdílný dopad onemocnění covid-19 v západní a východní Evropě a upozorňuje, že ve Španělsko, které je jednou z nejpostiženějších zemí, neexistuje plošné očkování BCG vakcínou. Nadějně se o BCG vakcíně v aktuálních souvislostech vyslovily také americký magazín Forbes či agentura Bloomberg. Mírný optimismus projevila i televizní stanice CNN, nicméně uvedla, že v současnosti není žádná ze strany úřadu Food and Drug Administration (FDA) schválená vakcína určená k prevenci onemocnění covid-19. V USA, kde není zavedeno plošné očkování BCG vakcínou, se připravuje studie na její použití v současné situaci. Podle Williama Schaffnera, infektologa z Vanderbilt University School of Medicine, který se podílí na přípravách studie, jsou úvahy o použití této stoleté vakcíny jako součásti prevence covid-19 příklad nekonvenčního myšlení. „Musíme počkat a uvidíme,“ řekl pro CNN. Podle něj není možné vyvozovat jednoznačné závěry z korelační studie, už jen proto, že mezi zeměmi, které zasáhla pandemie covid-19 jsou značné rozdíly. „Může existovat řada jiných důvodů, které určují, v jaké intenzitě se v zemi objevil covid-19,“ uvedl s tím, že současné studie lze vnímat jako „povzbuzení“ pro další klinická hodnocení, která budou následovat.
V běhu jsou další studie, které mají prověřit, zda BCG vakcína skutečně má efekt při zvládání onemocnění covid-19. V Austrálii byla například spuštěna randomizovaná multicentrická studie zahrnující čtyři tisíce zdravotnických pracovníků. „Tato studie umožní řádně testovat účinnost BCG vakcíny proti symptomům covid-19, a může pomoci zachránit životy našich hrdinských zdravotníků v první linii,“ řekla v prohlášení médiím Kathryn Northová, ředitelka Murdoch Children’s Research Institute, který se na výzkumu podílí. Další studii na jednom tisíci zdravotníků spustili v Nizozemsku. A v běhu jsou další výzkumné práce, které budou provedeny v Německu, Francii a Španělsku. Jenže dokud nebudou známy a řádně analyzovány jejich výsledky, je velmi předčasné cokoliv předjímat.
Jak vysvětluje profesor Mihai Netea, který působí na nizozemském Radboud University Medical Center a věnuje se výzkumu imunitního systému, živá BCG vakcína je schopná vytvořit nejen specifické paměťové buňky nezbytné pro obranu imunitního systému proti některým mykobakteriím, nejen těm, které způsobují tuberkulózu, ale současně po určitou dobu stimuluje vlastní buňky imunitního systému. V roce 2018 tak jeho tým prokázal, že BCG vakcína je schopna chránit před oslabeným virem žluté zimnice. Teoreticky by tak tato očkovací látka mohla posílit imunitní systém, a tak nepřímo zlepšit jeho připravenost pro případ, že se setká s novým typem koronaviru. Je to však jen hypotéza, kterou je nutné řádně ověřit, byť existují určité důkazy, že tímto způsobem BCG vakcína poskytuje částečnou ochranu proti chřipce. Proto také v Nizozemí spouští studii, která má zjistit, zda tato vakcína má nějaký efekt. „Právě toto je důvodem výzkumu. Pokud by během této epidemie onemocnělo méně osob ve skupině očkovaných BCG vakcínou, byl by to povzbudivý výsledek,“ popsal profesor Netea. Konkrétně v Nizozemí půjde o studii zahrnující jeden tisíc zdravotníků, kdy se bude porovnávat efekt BCG vakcíny proti placebu. Pokud by se prokázal efekt, bylo by pak očkování nabídnuto dalším zdravotníkům. Sám profesor Netea se ve spolupráci s Aténskou univerzitou podílí také na přípravách studie, která má za cíl zjistit, zda BCG vakcína zvyšuje odolnost seniorů oproti infekčním chorobám. Tato studie byla navržena ještě před nástupem pandemie covid-19, o to ale nyní mohou být její výsledky zajímavější.
Vlastní studii zkoumající možnou účinnost BCG vakcíny u vysoce rizikových zdravotnických pracovníků připravují také v USA. Nyní se čeká na vyřízení potřebných povolení. Už jen informace o přípravě této studie však podle medicínského zpravodajského portálu Statnews.com vyvolala obrovský zájem ze strany zdravotnického personálu zapojit se do výzkumu. „Lidé, kteří chtějí být ve studii, mi každých pět minut volají a ptají se: „Jak se mohu dostat do testován?“ Momentálně máme stovky telefonátů,“ popisuje profesorka Denise Faustmanová, ředitelka imunologické části Massachusetts General Hospital a také vědkyně, která se dlouhodobě zabývá výzkumem BCG vakcíny. Ona sama považuje výsledky dřívějších studií za nadějné, přesto podle ní není korektní považovat plošnou vakcinaci proti tuberkulóze za příčinu nižší úmrtnosti na covid-19 v některých zemích.
Mediální poprask není důkaz účinnosti, klinické studie teprve začínají
Jak upozorňuje žurnál Nature, z velkého zájmu médií může vzniknout falešný dojem, že „stoletá vakcína může posílit imunitu jednotlivců tím, že poskytne nespecifickou ochranu proti jiným onemocněním, a rozšíří ochranu také proti covid-19 či sníží závažnost jeho průběhu“. Obzvlášť nebezpečné jsou tyto zprávy pak v zemích, jako je Indie, kde probíhá plošné očkování BCG vakcínou, a může tak vzniknout „falešný pocit bezpečí“, který vede k podceňování skutečně účinných preventivních opatření. „Pokud tvrzení jako jsou tato, založená na nedostatečných důkazech, zasáhnou do reakce na pandemii, budu nezranitelnější skupiny nejvíce postižené negativními důsledky,“ upozorňuje Nature s tím, že další výzkum skutečně může potvrdit, že použití BCG vakcíny přináší také ochranu před covid-19, nicméně při současném stavu poznání toto tvrdit nelze. Jasněji bude až v okamžiku, kdy budou k dispozici výsledky podrobnějších studií, které se zaměří přímo na účinnost této vakcíny proti covid-19.
„Jedná se o živou vakcínu stimulující Th1 typ imunitní odpovědi. Teorie je, že její podání může kromě indukce imunity proti TBC i dlouhodoběji modulovat imunitní rovnováhu směrem k Th1 zánětlivé reakci. Jako imunomodulátor se vakcína dokonce i používá k výplachům močového měchýře u určitého typu jeho nádorů. Otázkou je, jak dlouho její imunomodulační efekt trvá. Vakcína se dávala už v porodnici, u nemocných covid-19 jde velmi často o seniory,“ upozorňuje na možná úskalí zjednodušujícího vysvětlení imunolog Michal Křupka, který působí na Lékařské fakultě Univerzity Palackého. Zásadní limitující faktor je podle něj to, že v současnosti neexistují spolehlivá data, která by prokázala, že imunomodulační efekt BCG vakcíny proti jiným infekčním chorobám přetrvává v dospělosti. Navíc případné další přeoočkování BCG vakcínou u seniorů, kteří jsou nejvíce ohroženi covid-19, není automaticky vhodným řešením. „Senioři obecně na očkování odpovídají velmi špatně nebo vůbec, tedy u nich žádná imunitní paměť nemusí vzniknout,“ varuje imunolog Zadražil před zkreslenou představou, že by bylo nyní vhodné seniory přeočkovat.
Jistou skepsi vyjadřuje také farmakolog Jan Strojil, který působí na Lékařské fakultě Univerzity Palackého: „Nespecifický efekt BCG vakcíny, o němž se nyní hovoří, by měl být pozorovatelný i jiných virových onemocnění, pokud má být u covid-19. Nicméně nemáme žádná data pro to, že by tato vakcína měla významný efekt například u běžného nachlazení nebo rýmy, což jsou onemocnění často způsobená právě příbuznými koronaviry.“
Žurnál Science pak možné využití BCG vakcíny v současné situaci považuje za „neortodoxní“. Popisuje, že existují studie, které zachycují, že aplikace této vakcíny může zvýšit schopnost organismu bránit se dalším patogenům, nicméně mají jisté metodologické nedostatky, tedy neposkytují dostatečně silné důkazy. Avšak jsou jisté teoretické předpoklady, že by tato očkovací látka mohla přinést ochranu i proti dalším infekcím. Jedná se však spíše o teoretické hypotézy, nikoliv studie s jednoznačnými výsledky, které mají dopad na klinickou praxi.
Současný nedostatek solidních důkazů pro tvrzení, že BCG vakcína skutečně přináší ochranu proti covid-19 je důvodem k odmítavému postoji WHO pro použití této očkovací látky v aktuální situaci: „Existují experimentální důkazy ze studií provedených na zvířatech i lidech, že BCG vakcína má nespecifický efekt na imunitní systém. Tyto účinky ale nebyly dobře popsány a jejich klinický význam není znám.“ WHO tak nyní čeká na výsledky klinických studií, které jsou v běhu. Na základě nyní dostupných korelačních studií však nelze jasně přinést závěr o tom, že BCG vakcína má reálně nějaký efekt. „Tyto ekologické studie jsou náchylné k mnoha zkreslením z různých důvodů, včetně rozdílů v národní demografii, zasažením infekcí, mírou testování na covid-19 a stádiu pandemie v jednotlivých zemích,“ shrnuje WHO.
Ludmila Hamplová
