Imunoterapia zmenila liečbu rakoviny pľúc, napriek tomu dlhodobo pomáha len približne polovici pacientov. Prečo? Podľa svetovo uznávaného onkológa Freda Hirscha z USA je za to zodpovedný fakt, že lekári stále volia liečbu podľa zastaraných, príliš jednoduchých biomarkerov. Na Kongrese diagnostiky a intervencie dýchacích ciest v Prahe zároveň vyzval, aby sa lekári nespoliehali len na jeden biomarker. Budúcnosť je podľa neho v kombinovaných ukazovateľoch.
Imunoterapia je prelomová technológia, ktorá využíva vlastný imunitný systém pacienta na boj proti ochoreniam, čím mu dokáže predĺžiť život aj o mnoho rokov. Zároveň však nesie riziko toxicity a obrovských nákladov. Ak totiž lekári volia liečbu na základe nesprávneho alebo nedostatočného ukazovateľa, teda biomarkera, môže to znamenať zbytočnú toxicitu, oddialenie efektívnej terapie alebo dokonca rýchlu progresiu ochorenia. „Používame historické biomarkery. Teraz potrebujeme moderné, kombinované prístupy,“ upozornil Hirsch.
Potreba evidence-based štandardov
Výber pacientov na imunoterapiu dnes vo väčšine krajín stojí na dvoch ukazovateľoch – PD-L1 (ligand na povrchu buniek vrátane nádorových) a počte genetických mutácií (TMB). Konkrétne sa lekári rozhodujú podľa „expresie“ biomarkera PD-L1. Pričom 50-percentná expresia sa často považuje za akúsi hranicu toho, či je pacient vhodný na imunoterapiu, alebo nie. To reálne rozhoduje o jeho živote či smrti. Hirsch však upozorňuje, že oba parametre majú zásadné limity.
„Odkiaľ sa vzala hranica 50 percent? PD-L1 je dynamická premenná, nie statická kategória,“ povedal. Pripomenul tiež štúdiu, ktorá ukazuje, že pacienti s PD-L1 nad 80 až 90 percent majú výrazne lepšie výsledky než tí, ktorí sú len tesne nad hranicou 50 percent. Napriek tomu sa v klinickej praxi obe skupiny hádžu do jedného vreca.
Pri TMB je situácia podobná. „Neexistuje štandardizácia. Niekto používa hranicu 20, niekto 10, niekto 13. To je veľký problém,“ zdôraznil Hirsch. Navyše vysoké TMB neznamená automaticky citlivosť na imunoterapiu. Typickým príkladom je malobunkový karcinóm pľúc, ktorý má extrémne vysokú mutačnú záťaž, no napriek tomu nereaguje tak, ako by sa očakávalo.
Keď genetická chyba riadi nádor
Hirsch upozornil na dôležitý, no často prehliadaný fakt. U pacientov, ktorých nádor je poháňaný špecifickými genetickými zmenami – napríklad mutáciou v géne EGFR (gén, ktorý riadi rast buniek, a jeho porucha vedie k „prehnanému“ množeniu rakovinových buniek) alebo prestavbou ALK (ďalší gén, ktorý sa môže „prepojiť“ a začať nádor aktívne podporovať) – imunoterapia väčšinou nefunguje. Títo pacienti majú takzvaný onkogénny driver, teda hlavnú mutáciu, ktorá rakovinu doslova „riadi“. A práve pri týchto typoch nádorov imunoterapia spravidla neprináša žiadny prínos, takže pre pacientov nie je vhodnou liečbou.
To znamená, že ešte predtým, než sa vôbec začne diskusia o PD-L1 alebo TMB, je nevyhnutné vykonať komplexnú molekulárnu diagnostiku.
Hirsch otvorene hovorí, že odbor dnes stojí na prahu zásadnej zmeny. „Potrebujeme prejsť od jedného biomarkera k multiplikovaným, kombinovaným ukazovateľom, ktoré zahŕňajú nádor, mikroprostredie aj systémové faktory,“ uviedol.
Mohlo by vás zaujímať
AI mení pravidlá hry
Hirsch zároveň ukázal, že technológie pokročili ešte ďalej, než sa v klinickej praxi bežne vie. „V časopise Nature Medicine sme publikovali model, ktorý pomocou strojového učenia kombinuje charakteristiky z krvi a z nádoru a vytvára predikčnú schému pre imunoterapiu,“ opísal. Tieto modely podľa neho prinášajú výrazne lepšiu presnosť než klasické jednotlivé biomarkery.
Podobne funguje PROphet, proteomický test z takzvanej tekutej biopsie. „Aj u pacientov s vysokým PD-L1 dokáže PROphet rozlíšiť, kto bude profitovať a kto potrebuje kombinovanú liečbu.“ To je zásadné, pretože dnes sa väčšina týchto pacientov lieči monoterapiou, ktorá u časti z nich nestačí.
Budúcnosť šitá na mieru
Podľa Hirscha budú budúce predikčné modely pracovať so širokým mixom informácií – od genomiky nádorov, cez expresie proteínov až po proteomické signatúry z krvi. A to všetko bude prepojené algoritmami strojového učenia.
Výsledok? Vysoko personalizovaná imunoterapia presne pre tých pacientov, ktorí z nej budú mať najväčší úžitok. Hirsch verí, že práve tento posun môže zásadne zlepšiť výsledky liečby, obmedziť zbytočnú toxicitu a umožniť lekárom presnejšiu voľbu terapie v čase, keď cielenej aj imunologickej liečby rýchlo pribúda.
