V dnešním světě neustále přibývají nová data, která se stávají nezbytnou součástí rozhodování v různých oblastech života, a proto je důležité, jak se vybírají a jak se s nimi zachází. To platí dvojnásob o medicíně a zdravotnictví, kde mnohdy máme k dispozici přehršel údajů, která však pro praxi mohou, ale také nemusí, mít žádný význam. Kliničtí odborníci by proto měli nasměrovat týmy farmaceutů, statistiků a dalších odborníků, aby dokázali správně získávat a analyzovat data z reálné praxe. Realitou ovšem podle docentky Reginy Demlové, přednostky Farmakologického ústavu Masarykovy univerzity a primářky Oddělení klinických studií Masarykova onkologického ústavu, zůstává, že se zjištění, získaná na základě vyhodnocení těchto dat, u nás zatím složitě promítají do klinické praxe. Ve výsledku tak někdy selhává i zahájení personalizované léčby, protože se nepotkává s úhradovými principy.
V souvislosti s covidem jsme mohli být svědky určitého střetu lékařů – kliniků s matematiky, statistiky a analytiky. Připadá mi, že někteří lékaři zaujali obrannou pozici s tím, že jejich klinická zkušenost je důležitější než nějaké matematické predikce. Při pandemii se ale ukazuje, že data jsou zásadní a že pokud jsou správně použita, lze budoucí průběh epidemie docela přesně předvídat. Myslíte, že covid je určitou příležitostí pro lepší pochopení významu dat v medicíně?
To je zajímavá otázka. Zkušenost s covidem může být určitým příkladem, byť si myslím, že epidemiologická data jsou ještě trochu něco jiného než data z dlouhodoběji trvajících studií, které jsou komplexnější. U covidu se modeluje průběh šíření nákazy na základě ne zcela robustních a komplikovaných čísel. V klinické medicíně v éře personalizace je patologicko-klinických vstupů nebo jen těch z genomického profilování mnohem, mnohem víc. O to víc si myslím, že se bez matematiků neobejdeme. Profesor Dušek jako vystudovaný matematik, který se dlouhodobě věnuje biologické matematice, byl až dosud relativně ojedinělý. Výzvou dnešních dnů je tzv. data mining, kterému se bude muset věnovat čím dál tím víc odborníků. Máte asi pravdu v tom, že klinikům mohla epidemie přinést zjištění, že bez spočítaných dat se hůře rozhoduje.
Teď tedy k těm složitějším datům. Co může jejich statistické zpracování přinést klinikům?
Souvisí to s úrovní poznání medicíny. Odnepaměti tu byla personalizovaná medicína. K pacientovi se vždy přistupovalo personalizovaně, protože léčíte jedince, pacienta s danou chorobou. Záleží ale na stupni personalizace, a ta se v čase samozřejmě vyvíjí. Před padesáti lety jsme měli stetoskop, RTG a to bylo asi všechno. Pak si člověk musel pomoci klinickou zkušeností. Dnes je spousta sofistikovaných vyšetřovacích metod a do toho přichází pokroky a možnosti molekulární biologie, díky níž známe například konkrétní mutace. Objem znalostí je mnohem větší. Už si nevystačíme s klasickým statistickým zpracováním typu průměr, medián, statistická odchylka, jak jsme byli zvyklí. Statistici se dnes musí mnohem více zabývat i hledáním vztahu mezi fakty, která známe z vyšetření, a mezi tím, jaká sbíráme data. Trend pouhého statistického srovnávání „stotisíc versus stotisíc“ pacientů je dnes již velkým zjednodušením a jistě za možnostmi, které nabízí jednadvacáté století. Klasická statistika před 20 lety byla dostačující, ale nyní musíme hledat detailnější informace. Evidence-based medicína staví na závěrech velkých randomizovaných studií, které ukazují, že jeden lék je lepší než druhý, ale já si myslím, že i v těchto datech je potřeba hledat další souvislosti. I o tom je rozvíjející se data mining, vztahové hledání mezi vstupem a výsledkem.
Důležité je iniciovat i vlastní, nekomerční klinické studie, které nemusí porovnávat jednotlivé léky mezi sebou
Takže když vyjde nová studie, lékař by měl vzít výsledky a dát je do kontextu s jinými výsledky, hledat souvislosti?
Pokud by měl detailnější data, mohl by hledat souvislosti pro konkrétní podskupiny pacientů. Když je to ale firemně organizovaná studie, tato data bohužel mít nebudeme. O to víc je důležité iniciovat i vlastní, nekomerční klinické studie. Nekomerční studie nemusí porovnávat jednotlivé léky mezi sebou, ale například pro lék v indikaci, pro kterou byl registrován, získávat vlastní data, klinická i výzkumná, a pak se statistiky hledat závislosti například k podskupinám pacientů. Tam směřuje personalizace. Farmaceutický průmysl na tyto výzvy samozřejmě také reaguje, postupně se mění i design klinických studií organizovaných výrobci. Regulační úřady se také snaží reagovat, ale proces je poměrně pomalý. To, co je potřeba si uvědomit, že většina klinických studií je organizována za účelem registrace léčiv, ale i po zavedení léčiva do klinické praxe zůstává stále mnoho otázek nezodpovězeno, a na tyto se musí snažit odpovídat současně i odborná komunita. Cítím to jako výzvu. A nepůjde to bez užší spolupráce na národní i mezinárodní úrovni.
Jaká data potřebuje klinik? Narážím na to, že zdravotnický systém dnes generuje mraky dat. To je také někdy problém, onen klinik potřebuje jenom to podstatné. Co to je?
To je pro danou diagnózu endpoint, který vypovídá o úspěšnosti léčby. Klinika by ani nemusely zajímat detaily, pokud není výzkumně orientován a není to předmět jeho výzkumu. Měl by prostě užívat výsledky výzkumu v léčbě svých pacientů.
A spolehnout se na tým, který projde detaily?
To říkáte správně, je to týmová práce. Ale klinik, ten, který je i výzkumně orientován, věda ho baví, by měl být určitě mentorem týmu a jeho supervizorem. Měl by přicházet s klinickými otázkami, a odpovědi hledat se spolupracovníky, molekulárními biology, imunology, farmakology, statistiky a matematiky. Přírodovědně vzdělaní odborníci jsou neuvěřitelně šikovní a s dnešními možnostmi přináší velmi detailní data, ale ve chvíli, kdy nemají informace, k čemu to má celé vést, mohou jít někdy směrem, který nemusí vést ke klinickým aplikacím.
Takže v obrovském množství dat se může ztratit kdokoliv, a je důležitá spolupráce při nalézání smysluplné cesty ven?
Ano, spolupráce je důležitá. Já jsem to viděla ve Švédsku v Karolinska už před dvaceti lety. Každý týden se pravidelně neformálně potkávali klinici, výzkumníci z laboratoří, a k tomu měli interface biostatistiků a lidí, kteří se podíleli na podpoře klinického výzkumu, a společně probírali konkrétní výzkumná témata a společně pravidelně posouvali klinický výzkum dále. Nemůže to být tak, že se jednoduše řekne, že se vyextrahují data, někdo tam něco namodeluje a klinik řekne ok, tak já podle toho budu léčit. To je příliš zjednodušující. A samozřejmě lékař zase nemůže místo léčení počítat data, takže spolupráce je zásadní. Neméně důležité je ale také to, aby i výzkumně orientovaný klinik měl na vědeckou práci čas.
Klinik nemá na sběr a analýzu dat o léčbě po její registraci kapacitu ani čas, musel by studovat do hloubky a už by pak nemohl být klinik. Zkusme být vizionáři a nehledět na omezené zdroje. Z jaké odbornosti, nebo na jaké úrovni by se měli rekrutovat lidé pro práci s daty?
Na západ od nás při větších univerzitách a univerzitních nemocnicích dlouhodobě existují samostatná oddělení, jednotky pro provádění a podporu klinického výzkumu. Smluvního i nekomerčního. Nejde jen o koordinátory studií, týmy zahrnují i další odbornosti, včetně přírodovědců, farmaceutů, nebo absolventů zdravotnických vysokoškolských studií zaměřených například na public health, těch ale u nás moc není. Zkrátka to musí být nějaká profesionální kategorie odborníků, která tvoří interface mezi klinickými lékaři a vlastními statistiky, kteří pak data zpracovávají a modelují.
Máme v ČR lidi, kteří by toho byli schopni?
Máme, i když jen v omezené míře. Je potřeba je identifikovat, dále vzdělávat, optimálně jim umožnit stáže na zahraničních pracovištích. O to se snažíme rámci infrastruktury pro nezávislý klinický výzkum CZECRIN. Inspirujeme se modelem obdobných zahraničních pracovišť – jak funguje Německo, Francie, skandinávské země, ale třeba i Holanďané a Belgičané, kteří mají tento systém neuvěřitelně propracovaný. I v Česku tito odborníci určitě existují, jen je potřeba pracovat společně. Současně mne také trochu mrzí, že o tyto aktivity nejeví velký zájem stakeholdeři.
Mělo by to zajímat především pojišťovny…
To ano, protože investují obrovské peníze do léčby pacientů. Mají sice řadu dat svých pojištěnců, ale měly by podporovat i tento typ klinicky orientovaného výzkumu s daty. Možná to není jen o tom, že musí mít své vlastní odborníky a vlastní výzkumná oddělení, ale mohly by využít spolupráci právě s akademickou půdou, univerzitami nebo univerzitními klinikami. Tento typ spolupráce státních institucí a univerzit není v česku příliš zaveden.
Tam, kde pojišťovna lék hradí, odpovídá jenom určitá skupina lidí. Ta, která neodpovídá, znamená neoptimálně alokované peníze
Ekonomicky by mělo být cílem, nechci říct ušetřit, ale aby lék dostal správný pacient.
Ono se pak i ušetří. Protože konkrétní pacient na lék reaguje, zaznamenáváme léčebnou odpověď. Tato publikovaná data ze zahraničí již existují, a sporadicky existují i na národní úrovni. I v rámci našeho Farmakologického ústavu se pokoušíme o spolupráci s pojišťovnami ohledně outcome-based modelů v onkologii. Teď je to tak, že již existují identifikované prediktivní biomarkery, na které můžeme farmakoterapeuticky cílit, nicméně z výzkumných dat víme, že prediktor může hrát roli i u jiné diagnózy, než pro kterou je daný lék registrován – a tam ho ale pojišťovna nehradí. Také ale víme, že tam, kde pojišťovna lék hradí, odpovídá jenom určitá skupina lidí. Ta, která neodpovídá, znamená pro pojišťovnu neoptimálně alokované peníze. Jsou země, které pro úhradu některých léků využívají sdílení rizika mezi plátci a firmami, které není zaměřeno na peníze, ale na outcomes, tedy na výstupy, výsledky.
Jde tedy o to najít „odpovídače“ napříč nemocemi?
Lze to tak říci. V rámci našeho projektu „Pharmaround“ jsme retrospektivně analyzovali modelová data, výstupy jsme prezentovali, ale další debata se zatím neposunula. Obecně si ale myslím, že se začíná situace měnit. Uměla bych si představit, že i nadále musí probíhat klinické studie fáze I a II, která přinesou základní data o bezpečnosti a účinnosti, jak jsme na ně byli zvyklí. Už si ale nemyslím, že v 21. století potřebujeme organizovat obrovské globální studie fáze III, které jsou náročné na organizaci, stojí obrovskou sumu peněz, potvrdí se statistická významnost jednoho léčiva vůči druhému, a současně se v nich ztratí jednotlivosti ve smyslu „responders“ a „non-responders“. Firma, která lék vyvíjí, by měla organizovat studie fáze jedna a dvě, Evropská léková agentura by mohla na základě těchto dat udělit tzv. „conditional approval“ – podmíněnou registraci – čili povolit lék pro praxi, ale současně by vyžadovala předložení dalších dat z reálné klinické praxe. Tady by už nenesla náklady pouze firma, ale měl by vzniknout nějaký národní fond pro podporu tohoto typu klinického výzkumu, do kterého by firmy přispívaly, současně by ale měl být financován i z dalších zdrojů. I toto je ve vyspělém světě poměrně časté.
Národní fond, kam by přispíval stát, firmy, pojišťovny?
Dokonce se o něco podobného v nedávné době pokusili v Polsku.
Poláci jsou ale v jiné situaci, protože mají celkově horší zdravotnictví a mají problém nové léky vůbec uhradit, tak možná hledají jinou cestu. Nicméně si myslím, že to lze naroubovat i na náš systém veřejného zdravotního pojištění. Ta diskuze by se měla otevřít.
Já naprosto chápu, že pojišťovny nemohou hradit výzkum v časné fázi, to je samozřejmě firemní výzkum.
Pokud se ale už lék používá k léčbě, tak by jej mohly hradit?
Přesně tak. Problém je ovšem ten, když se do toho zahrne věda, už nejde podle pojišťoven o standardní léčbu, ale částečně i klinický výzkum. A ten nemohou podpořit, protože je omezuje zákon.
Zmínila jste studie. Když se podíváme na klinické studie a pak klinickou praxi, jak se liší z hlediska dat a hodnocení léčby? Jsou rozdíly velké?
Jsou i nejsou, jistě se to liší dle různých diagnóz. I v onkologii je to tak, že klinickou studií projde léčivo, zaregistruje se na základě pozitivního výsledku velké klinické studie, ale v realitě vidíme, že část pacientů odpovídá a část ne. Já opakovaně říkávám, že velké randomizované studie v době personalizované medicíny už nejsou podepřeny těmi optimálními evidence-based daty (založenými na důkazech – pozn. redakce).
Mluví se o nových designech studií. Mohla byste je trochu přiblížit?
V onkologii k nim patří takzvané studie typu „umbrella“ (tj. deštník, pozn. red.) nebo „basket trials“ (tj. košík). Posun těchto designů spočívá v tom, že daný lék není vyvíjen pouze na základě histologického typu nádoru, ale počítá současně i s jednotlivými molekulárně-genetickými charakteristikami nádoru. V případě studie umbrella je ve studii zkoumán jeden histologický typ nádoru současně s podskupinami různých biomarkerů, pro které jsou ve studii volena různá cílená léčiva. Naopak do „košíku“ klinické studie s basket designem jsou vybíráni pacienti dle přítomnosti jednoho či více stanovených biomarkerů, a to nezávisle na histologickém typu nádoru. Léčba může být jednotná nebo specifická pro každou podskupinu. Zjednodušeně tedy „umbrella trial“ zahrnuje jeden histologický typ, různé molekulární cíle a různá cílená léčiva, “basket trial“ pak různé histologické typy, jeden molekulární cíl a jedno cílené léčivo.
Teď se hodně mluví ještě o třetím designu, tzv. studie platform. Na trh totiž během roku vstoupí X nových léků. Když je studie zahajována a následně třeba pět let sbírá data, ujde mezitím věda dalekou cestu. V době publikování výsledku už nemusí odpovídat na nejrecentnější vědecké výstupy. Platform studie by měly svým designem odpovídat průběžným pokrokům, studie může začít s určitými rameny léčby, souběžně se provádí interim analýzy, ramena s neodpovídající léčbou mohou být ukončena a naopak mohou do studie vstupovat další léčiva. Vyžaduje to velmi složité statistické hodnocení. Průkopníci jsou Američané, kteří provádí těchto platform studií nyní nejvíce, majoritně opět v onkologii, ale i v dalších oborech, například i v neurologii či psychiatrii. Platform studie nebudou využívání pro časné fáze I a II, ale mohou pomoci najít optimální léčebný postup v pozdějších fázích klinického výzkumu nebo v poregistračních studiích.
Solidarity studie, kterou provádí WHO, je v podstatě rovněž typu platform (Solidarity je mezinárodní klinické hodnocení, které má pomoci najít účinnou léčbu covidu-19 – pozn red.). Jde o inovativní přístup – už to není tak, že se na začátku naplánuje hypotéza se dvěma léky, kde je jeden primárně lepší nebo horší, pak se dlouho sbírají data a nakonec se na základě statistického vyhodnocení určí ten úspěšnější z nich. Jedná se o hodnocení většího počtu farmakologických intervencí. Umbrella a basket studie jsou v onkologii postaveny na různých prediktivních biomarkerech a cílených lécích. V platform studiích se v průběhu času přidává nebo naopak zavírá rameno léčby.
Studie umbrella a basket jsou vhodné pro časné fáze hodnocení, kdežto platform naopak pro klinickou realitu
Jsou data z takových studií dostatečná pro klinika, aby se rozhodl pro léčbu? Nebo tam ještě něco chybí?
Myslím si, že nechybí, jen se musíme naučit výsledkům těchto studií lépe porozumět. Měly by přinést cílenější odpovědi na pokládané otázky. Myslím, že studie umbrella a basket jsou vhodné pro časné fáze hodnocení, kdežto platform naopak pro klinickou realitu. Platform studie by tudíž měly být nezávislé na farmaceutickém průmyslu, protože v nich se hodnotí různé léky a firmy o tento typ klinického výzkumu nemusí mít zájem.
Na úrovni Evropy s tím třeba Evropská léková agentura (EMA) už pracuje?
S umbrellou a basket studiemi ano.
To se pak týká podmíněných registrací?
Ano. Většinou tím, jak tyto studie odpoví na správnou otázku, je účinnost docela dramatická. EMA hodnotí účinností data, za splnění podmíněk bezpečnosti, může rozhodnou o podmínečném schválení (conditional approval), nicméně vyžaduje další doplňující data z pokračujícího klinického výzkumu. Jak jsme již zmínila, i regulační úřady sledují vývoj ve vědě a výzkumu a reagují na něj.
Je tam kromě designu třeba i nějaká změna ve sledovaných parametrech?
To ani ne, hodnocené parametry se příliš neliší. To, o čem se ale začíná ve studiích mluvit, jsou telemedicínské technologie. V onkologii ne, ale třeba diabetologická nebo kardiologická studie může probíhat tak, že pacient nemusí chodit každý týden, dva na nějakou vizitu, ale bude mít náramek, který údaje změří doma a data pošle lékaři. Změní se tedy i běh studií, ale počty vyšetření a to, co se sleduje, se úplně nemění.
Kde a jak by se měl postavit český zdravotní systém k tomu, že už se ve světě používají nové typy studií a že s nimi pracuje i EMA?
Na národní úrovni v rámci úhrad. Naše metodika úhrad, byť se trochu vylepšuje, je od roku 2006 principiálně obdobná – SUKL stanovuje úhradu na základě farmakoekonomických analýz postavených oproti komparátoru. Já si myslím, že jsou dnes diagnózy, a onkologie je toho příkladem, kde není jediný správný komparátor. V tom metodika zaostává. Není ale shoda na otevření této otázky ve větším měřítku.
Byla by to hluboká změna v praxi?
Asi ano. Je to velká výzva, ale na druhou stranu chápu plátce i SÚKL, že změna by znamenala velký zásah do stávajících úhradových principů, a je složité odhadnout dopady do rozpočtu. Takhle si umějí pojišťovny spočítat, co je čeká, případně mají nástroje, jak s firmou sdílet rizika na základě finančních slev či zastropování. Pokud bychom chtěli zavést sídlení rizik na základě léčebných výstupu (Outcome-based), modelace dopadu do rozpočtu bude složitější. Změna by vyžadovala velmi konsensuální přístup mnoha klíčových institucí.
Česko je součástí EU. Řekněme, že EMA takto něco schválí, a čeští pacienti by mohli říct, že mají stejný nárok.
EMA říká, že když lék registruje, neznamená to zásadní přidanou hodnotu oproti tomu, co je tu teď. Říká, že lék přinesl bezpečnostně-účinnostní data a není horší než ten, který je nyní k dispozici. Pak už je na národních úrovních, aby si úhradu podle toho, jak moc mají peněz, stanovily. A jsou země, které s tím pracují a každých pět let přijdou s nějakou novou metodikou. My pracujeme 15 let se obdobnou metodikou, která neodpovídá především právě možnostem personalizované léčby. Teď se ale na úrovni EU vede debata, jestli by princip úhradového mechanismu minimálně v hodnocení účinnostních parametrů neměl být také celounijní. Jsou státy, které to chtějí, jiné ne. Česká republika v tuto chvíli není těmto úvahám příliš nakloněna.
Podle Vás by takové sladění na úrovni parametrů účinnosti pomohlo?
Myslím, že ano. Jen to zase může mít určitý politický dopad, sladí se parametry a pro méně bohaté země to bude složité ufinancovat a toho se tyto země bojí. Já jsem zastáncem sladění základních věcí, jinak opakujete farmakoekonomické srovnání ve všech státech a mně to přijde zbytečné. Všichni mají vstupní data na začátku stejná, tak proč minimálně nesladit účinnostní parametry a neposoudit je společně.
S daty se pracuje, i klinici je mají, ale do reality všedních dnů se nepromítnou, protože se nepotkají s plátcem
Zmínila jste reálná data ve zdravotnickém systému. Sbírají se, ale pracuje s nimi někdo? Přineslo by nějaký benefit, kdyby se sbírala systematicky? Měl by to dělat SUKL, pojišťovny, nebo ve spolupráci s univerzitními pracovišti?
Úplně ve velkém se s nimi nepracuje. Někteří z klinických lékařů si data nechávají zpracovat, ale obvykle je využívají pro své vědecké záměry – publikace nebo akademické kariérní potřeby. To je dobře, bylo ale by skvělé je umět také využít pro změny klinických léčebných guidelines nebo právě podkladů pro jednání s pojišťovnami. Na druhou stanu, i kdybyste dokladoval real-world data sestavená do určitého závěru a chtěl byste, aby se dle toho hradilo, nebo řekl, že nějaký hrazený lék přidanou hodnotu z reálné klinické praxe nemá, tak nemáme mechanismus, abychom lék ze zdravotního pojištění vyřadili a na základě real world dat tam dodali ten správný. Takže si myslím, že se s daty pracuje, i klinici je mají, pokud je to zajímá, ale do reality všedních dnů se nepromítnou, protože se nepotkají s plátcem. Plátci by tato data měla zajímat, chápu že nemají lidské kapacity a prostor se těmto klinicko-výzkumným otázkám věnovat, možná by alespoň částečným řešením mohla být spolupráce s univerzitními pracovišti nebo dalšími nezávislými výzkumnými skupinami.Vždycky je to o lidech, spolupráci a muselo by tu být celospolečenské zadání.
Na závěr, jak se u nás obecně daří personalizované medicíně? Je v klinické praxi?
Částečně určitě je a postupně se daří i tuto problematiku posouvat. Na větších onkologických pracovištích vznikají rozhodovací odborné skupiny, tzv. Molecular Tumor Boards, které u jednotlivých pacientů posuzují konkrétní molekulárně-genetické charakteristiky a hledají možnou cílenou léčbu pro konkrétního pacienta. Práce v těchto komisích se účastní klinik, patolog, farmaceut, molekulární genetik, hovoří spolu o tom, jaká by pro pacienta byla nejlepší léčba. Pokud ovšem dojdou k závěru konkrétního cíleného léčiva, který v dané diagnóze nehradí pojišťovna, je další postup svízelný. Zbývá možnost požádat cestou tzv. paragrafu 16, daří se to u dětí, případně v hematoonkologii, u solidních národů velmi často bývá tato žádost zamítnuta. V onkologii personalizace určitým způsobem troskotá ani ne na infrastruktuře nemocnice, ale právě na tom, že se nepotkává s úhradovými principy. Není to kritika plátců, spíše systému, a myslím si, že na seriózní debatu opravdu nastal čas.
Takže jsme vlastně tímto rozhovorem už začali…
Nedá se debatovat bez dat a podpory odborných společností. I s panem profesorem Fínkem jsme pracovali na projektu outcome-based modelu, na retrospektivních datech nastínili možnosti, na konferenci data prezentovali, což vzbudilo velmi zajímavou debatu i s plátci a regulátory, nicméně dále jsme se neposunuli. Tím nechci říct, že by byla cesta neschůdná, určitě se posouvá reálná klinická praxe i věda, data umíme zpracovat, a teď by bylo potřeba, abychom nastolili odbornou debatu se všemi zainteresovanými stranami.
Tomáš Cikrt, Michaela Koubová
Článek vznikl v rámci projektu Výzvy personalizované medicíny, který laskavě podporuje společnost Roche.
