Nejdřív ji ani nechtěli vzít do klinické studie, teď to ale vypadá, že by díky ní mohla být vyvinuta léčba pro mnoho tisíc pacientů. Imunoterapie, která využívá vlastního imunitního systému, umožnila Celine Ryanové s pokročilým nádorem tlustého střeva bojovat s chorobou, jež ročně zabije sta tisíce lidí. Pacientka, která měla ještě nedávno na plicích sedm metastáz, je nyní v pořádku a bez projevů rakoviny.
Pozoruhodné uzdravení ženy s pokročilou rakovinou tlustého střeva díky léčbě buňkami jejího vlastního imunitního systému může vést k nové terapii pro tisíce pacientů s rakovinou tlustého střeva a slinivky. Léčba Celine Ryanové je prvním krokem k tomu, úspěšně zacílit častou mutaci rakoviny, kterou se vědci pokoušejí zasáhnout už desetiletí. Doposud ale vzdorovala každému pokusu o léčbu, takže ji odborníci označovali za neléčitelnou. Případ byl zveřejněn v článku v lednovém The New England Journal of Medicine, jeho autorem je přednosta chirurgie na National Cancer Institute Steven A. Rosenberg a jeho tým.
Padesátiletá inženýrka, programátorka a matka pěti dětí Celine Ryanová má neobvyklou genetickou kombinaci, která umožnila, aby terapie zafungovala. Nyní je bez projevů onemocnění, byť ji lékaři nepovažují za vyléčenou. Onemocnění se podařilo úspěšně léčit formou imunoterapie, tedy revolučního typu terapie, který do boje proti rakovině zapojuje vlastní imunitní systém. Úspěch u jednoho pacienta sice ještě neznamená, že bude léčba fungovat i u dalších, podle lékařů má ale výsledek potenciál pomoci více lidem.
„Má to velké dopady,“ říká podle The New York Times Carl H. June z pensylvánské univerzity, který napsal k vydání The New England Journal of Medicine editorial. Podle něj šlo o vůbec první úspěšné zacílení defektu genu, kterému se říká KRAS. O důležitý krok jde také proto, že mutace tohoto genu jsou velmi časté. „Úplně každý pacient s rakovinou slinivky má KRAS,“ zdůrazňuje June s tím, že farmafirmy už při pokusech o zacílení KRAS utratily miliardy. Velkou otázkou však stále zůstává, zda je úspěšný případ jedním z milionu, nebo je opakovatelný a dá se na něm stavět.
Rakovina slinivky břišní, což je jedna z vůbec nejhorších onkologických diagnóz s pětiletým přežitím menším než pět procent, se loni objevila u 2000 Čechů, celkem chorobou trpělo zhruba 4100 pacientů. Medián přežití u lidí s pozdě stanovenou diagnózou je necelých pět měsíců (více jsme psali zde). V roce 2012 tato nemoc celosvětově zabila 330 tisíc pacientů. Mutaci KRAS má navíc také 30 až 50 procent pacientů s kolorektálním karcinomem; 13 procent má stejnou mutaci jako Celine Ryanová. U nás se loni toto onemocnění objevilo u osmi tisíc lidí, celkem jím pak trpělo víc jak 65 tisíc Čechů. Ve výskytu rakoviny tlustého střeva a konečníku přitom Česká republika patří k zemím s vůbec nejvyššími čísly. V roce 2012 trpělo touto nemocí 1,4 milionu lidí na zemi, téměř 700 tisíc jich zemřelo.
Největším dosavadním úspěchem byl melanom
K novému objevu by zřejmě nyní nedošlo, nebýt vytrvalosti Celine Ryanové. Výzkumníci totiž dvakrát odmítli její žádost o účast v klinické studii s tím, že její nádory nejsou dostatečně velké. Ryanová se ale nevzdala a nakonec byla do studie přijata.
V čem vlastně výzkum spočíval? Vědci při něm využili imunitních buněk bojujících s rakovinou, takzvaných TILs (tj. tumor-infiltrating lymphocytes, tedy nádor infiltrující lymfocyty). Tyto bílé krvinky se rojí kolem nádoru, což je znamení, že se imunitní systém snaží s rakovinou bojovat. Doktor Rosenberg proto studoval buňky TILs desetiletí – snažil se posílit jejich schopnost bojovat s nemocí a využít je jako léčbu. Pokus léčit jiného pacienta s nádory podobně jako Celine Ryanovou ovšem nevyšel, s největší pravděpodobností proto, že výzkumníci nedokázali vyprodukovat dostatek vysoce zacílených TILs.
Doposud buňky fungovaly nejlépe u pokročilého melanomu. Extrakcí TILs z nádoru, jejich zmnožením v laboratoři a navrácením pacientovi dokázal Rosenbergův tým dosáhnout dlouhých remisí v 20 až 25 procentech případů pacientů s touto formou rakoviny kůže (více o léčbě zde). Nedávno se však pustil do ještě náročnějšího úkolu – zaměřil se na nádory zažívacího traktu včetně tlustého střeva a slinivky, a pak dále na nádory vaječníků, prsou a dalších orgánů, které způsobují přes 80 procent z téměř 600 tisíc každoročních úmrtí na rakovinu ve Spojených státech.
Výzkum probíhá tak, že odborníci analyzují mutace nádoru – genetické vady, které oddělují rakovinné buňky od těch normálních. Studují také buňky TILs a hledají imunitní buňky, které mutace rozpoznají, zaútočí na buňky rakovinné a zároveň nechají ty zdravé být.
Buňky, které „cítí“ rakovinu
Celine Ryanová z Michiganu onemocněla rakovinou tlustého střeva, která se jí navzdory operaci, chemoterapii a ozařování rozšířila do plic. Začala proto hledat výzkumné programy a narazila na výzkum TILs v National Cancer Institute. Na konci roku 2014 tak institut kontaktovala, zda se může do výzkumu zapojit. Na základě jejích skenů a záznamů jí ale bylo řečeno, že pro TILs je její nádor příliš malý. Měla proto poslat další sadu výsledků, zdali tumor nepoporostl, ani podruhé ale neuspěla. Nakonec však získala obrázky, které se zdály plnit kritéria studie, a poslala je do institutu. „Snažila jsem se neznít jako zoufalý maniak, ale přesně tím jsem byla,“ říká dnes Ryanová.
V březnu 2015 uspěla a dostala se do studie. Podle Rosenberga tým její vývoj sledoval a přizval ji, jakmile bylo možné najít operovatelné nádory. O měsíc později Ryanová podstoupila operaci, při níž jí lékaři některé nádory odstranili, aby v nich pátrali po TILs – a ukázalo se, že tkáně jsou zlatý důl. Pacientka měla KRAS mutaci a její TILs obsahovaly zabijácké T-buňky, které se jako řízené střely napojí na mutaci. Ryanové T-lymfocyty přitom dokázaly mutaci rozpoznat díky nezvyklému geneticky danému typu tkáně. Na povrchu buněk má totiž pacientka bílkovinu, která hraje zásadní roli při odhalení mutace KRAS, takže ji mohou rakovinu hubící buňky najít a napadnout.
Z vědeckého hlediska je na tom všem nejlepší, že Ryanové mutaci KRAS má mnoho pacientů s rakovinou slinivky a tlustého střeva. Ti, kdo mají stejný typ tkáně, tak mohou být dobrými kandidáty na léčbu pomocí TILs. Lékaři přitom nyní říkají, že mají přesný plán, který jim umožní vyvinout buněčnou terapii i pro další nemocné. Zabijácké T-buňky totiž mají receptory, které se připnou na zmutované buňky. Mělo by zároveň být možné geneticky upravit tyto pacientovy buňky tak, aby uměly rozpoznat rakovinu.
Nádor umí léčbu obejít. Zmutuje
K léčbě Celine Ryanové tým vybral TILs s vysokou hladinou imunitních buněk specificky útočících na její mutaci. Tyto buňky v laboratoři namnožil a vyprodukoval jich velké množství. Ryanová pak nejprve podstoupila chemoterapii, která zlikvidovala většinu jejích stávajících bílých krvinek a umožnila tak, že budou TILs prosperovat. Nato pacientka dostala intravenózně během dvaceti minut do oběhu dávku sta miliard TILs. Okolo 75 procent přitom tvořily T-buňky schopné najít mutaci. Zároveň pacientka dostala interkulin-2, který zabijácké T-buňky stimuluje.
Před zahájením léčby měla Ryanová sedm nádorů na plicích. Během následujících devíti měsíců se šest z nich scvrklo a zmizelo. Sedmý se nejdřív zmenšil, pak ale začal zase růst. Aby ho lékaři odstranili, museli odoperovat spodní lalok levé plíce. Testy následně vysvětlily, proč tento nádor vzdoroval léčbě: zmutoval a již nenesl marker, díky kterému T-buňky útočily. Tato schopnost nádoru T-buňkám uniknout poukazuje na potenciální slabinu přístupu, který využívá zacílení na jedinou mutaci. „Zdá se, že nádor vždycky přijde s nějakým řešením,“ říká Drew M. Pardoll, ředitel Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy při Johns Hopkins University School of Medicine, podle něhož je však výzkum jasným krokem kupředu.
Celine Ryanová dnes nemá příznaky rakoviny a cítí se dobře. Nedávno však její dvě kamarádky zemřely na rakovinu tlustého střeva. „Doufám, že bude možné léčbu poskytnout každému, kdo ji potřebuje, a že bude fungovat,“ uzavírá Ryanová.
-mk-
